央廣網昆明12月3日消息（記者李健飛）近日，中國科學院昆明動物研究所馬占山團隊發布了兩項生物信息技術（算法和軟件），這兩項技術可用于精準診斷菌群相關疾病指標的研發，也可用于其它環境微生物群系監測的研究。其技術報告以The P/N (Positive-to-Negative Links) ratio in complex networks—a promising in silico biomarker for detecting changes occurring in the human microbiome和Trios—promising in silico biomarkers for differentiating the effect of disease on the human microbiome network為題，分別發表在Microbial Ecology和Scientific Reports上。兩項技術的國家發明專利已進入實質審核階段。

　　現今，仍有一類疾病（例如乳腺炎、BV、IBD、肥胖、牙周炎等），由于對其發病機制缺乏完整了解，使臨床診斷存在諸多障礙。它們具有一些共同特征：用一通俗說法，就是與人體“菌群失調（Dysbiosis)”密切關聯，類似于自然生態系統（例如森林、湖泊）失衡可能會引發生態災害。“人體菌群”更準確的應稱作“人體微生物群系（Microbiome)” 是指分布在人體體內（腸道、生殖道、呼吸道、口腔）和體表（皮膚）的大量微生物（包括細菌、病毒、噬菌體、質粒等）。如果單指細菌，則“菌群”這一傳統使用名詞可以繼續使用。如果包括病毒、噬菌體、質粒等，則“微生物群系”應該是更加恰當的名詞。另目前中文翻譯中大量使用“微生物組”一詞，但如果考慮，與傳統上類似的“（動植物）區系（Biomes)”一詞使用，以及與“微生物宏基因組（Metagenomics)”區別；中文其它生物“組”學也都對應英文“Omics”；Omics通常也指對生物大分子（基因、宏基因，蛋白質等）“組”的研究。則“微生物群系（Microbiome)”或許更恰當。

　　人類自進入工業化時代以來，現代化的生活方式（特別是飲食習慣的改變）或為人類微生物群系帶來深刻變化，這些改變很大程度上不利于健康。肥胖、糖尿病、痛風、IBD等免疫代謝相關疾病的高發構成一張可能仍在不斷加長的疾病清單。科學家將這類疾病稱之為菌群相關疾病(Microbiome Associated Diseases：MAD)。 然而，針對MAD的大規模、深入研究僅是過去10年間的事。由于受到菌群檢測技術的限制，對此類疾病病因的研究迷失了方向；其中一些疾病的病因至今仍然未知。例如，有些疾病被認為是感染性疾病（例如乳腺炎、BV、牙周炎），但醫學界卻找不出確切的病原菌。又如，有些疾病被籠統歸之為代謝性疾病（例如肥胖、IBD），但確切的發病機制并不清楚。美國“人體微生物群系研究計劃”（HMP）以及歐盟“人體腸道微生物群系研究計劃”（MetaHIT)等所采用的宏基因組學研究技術，將MAD疾病的研究推向醫學前沿。但對尋找MAD疾病“病原”和診斷標準的研究仍然鮮有重大突破。與傳統感染性疾病不同，通常不存在單一的“敵人”（病原菌）。即使存在“敵人”，敵人非常“狡猾”，他們可能形成機會性的邪惡聯盟。馬占山團隊2015年首次揭示的乳腺炎發病機制就是其實例之一。這些機會性邪惡聯盟“潛伏”在健康人體菌群內，一旦機體發生有利于他們擴張的環境，則迅速“興風作浪”。

　　人類微生物群系計劃伊始，科學家已認識到MAD疾病乃至微生物群系研究本質上是生態學問題，并從以研究動植物為對象的宏觀生態學汲取了大量理論、方法和技術。人體微生物群系生態學被認為進入了黃金時代；但這些進展并沒有解決MAD疾病的診斷和病因研究中的根本性挑戰。幾乎所有人體菌群研究均進行多樣性分析、多樣性指數計算。現實中，這些多樣性指數對疾病診斷的意義有限。

　　鑒于生態學分析技術的局限性，科學家對應用復雜網絡科學研究菌群生態網絡展開了大量研究。網絡科學在過去10多年間被認為是自然科學和社會科學領域最重要的技術之一，然而在MAD疾病診斷領域卻進展甚微。由于先前所定義的復雜網絡特征忽略了菌群網絡中特殊節點的作用，以及其相互作用方式；這些特征或是在疾病和健康樣本之間無顯著差別，或是“七上八下”。馬占山團隊制定了如下策略尋找全新的網絡特征，包括（1）“承認”代表特殊微生物種類的網絡節點（例如，最高豐度物種、最高優勢度物種、網絡樞紐節點等）可能具備的特殊作用；（2）區分種間相互作用的模式（相生、相克或陰、陽關系）；（3）選取盡可能簡單的特征。

　　以上策略有效地揭示了人體微生物群系網絡內部相互作用的三條基本原理：其一、物種生來并不平等，特殊物種可能具有特殊的診斷價值；其二、相生相克或陰陽平衡程度應具有重要診斷價值；其三、奧卡姆剃刀原理（以簡御繁）。正是基于此三項原理，馬占山團隊定義了兩類生物信息標記（指標）算法。一類是菌群網絡中12種三角（基序）關系（trios），另一類是菌群網絡中正負比例。三角關系雖然簡單，但往往是決定系統格局和穩定性的重要因素。馬占山團隊定義的12種三角關系足以描述影響復雜網絡系統格局和穩定性的要素；而正負比例指標顯然受到了傳統中醫陰陽平衡思想的啟示。馬占山團隊通過分析公共數據庫中已發表的菌群相關疾病的研究數據，示范了兩項生物信息診斷技術的有效性。當然，新診斷技術的適用性和有效性并非限于所檢驗過的這些疾病。馬占山團隊建立的原理、算法和軟件為用戶研發其它菌群（微生物群系）相關疾病的個性化精準診斷提供了全套分析和計算技術。目前，尚無其它類似能夠用于研發可靠、特異的菌群相關疾病診斷指標的通用技術（算法和軟件）。因此，新技術的發布為菌群相關疾病的精準診斷和其他環境微生物群系監測的研究提供了一項前景良好的核心使能技術。